Υπερπλασίες των Β Λεμφοκυττάρων

Τι είναι τα λεμφοκύτταρα και ποια είναι η λειτουργία τους ;

Τα λεμφοκύτταρα αποτελούν έναν τύπο λευκών αιμοσφαιρίων. Όπως όλα τα κύτταρα του αίματος (ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια), κατάγεται από το αρχέγονο πολυδύναμο αιμοποιητικό κύτταρο, το οποίο ανάλογα με τις ανάγκες προωθεί ή αναστέλλει την παραγωγή τους στο μυελό των οστών που βρίσκεται σε ειδικά διαμορφωμένους χώρους στο εσωτερικό των πλατέων οστών κυρίως. Ειδικότερα τα λεμφοκύτταρα μετά την παραγωγή τους , είτε παραμένουν στο μυελό των οστών όπου ωριμάζουν (χαρακτηρίζονται πλέον ως Β λεμφοκύτταρα) είτε μεταναστεύουν στο θύμο αδένα, ο οποίος βρίσκεται πίσω από το στέρνο, και εξειδικεύονται σε Τ λεμφοκύτταρα. Η εξειδίκευση των λεμφοκυττάρων σε Τ και Β έχει σκοπό την εξυπηρέτηση της ειδικής άμυνας, δηλαδή της ανοσολογικής απάντησης που οφείλει ο οργανισμός ολοκληρώσει επιτυχημένα έναντι κάθε στοιχείου που δεν αναγνωρίζει ως δικό του (πχ ένας ιός) , προκειμένου να διατηρήσει τη σταθερότητά του. Τα Β λεμφοκύτταρα είναι εκείνα που θα δημιουργήσουν τα ειδικά αντισώματα, ενώ τα Τ λεμφοκύτταρα ρυθμίζουν τη λειτουργία των Β αλλά και μπορούν να αμύνονται απευθείας. Όλα τα λεμφοκύτταρα, καθώς διαφοροποιούνται αποκτούν στη μεμβράνη τους διαφορετικές πρωτεΐνες (Clusters of Differentiation- CD), που συνθέτουν τον Ανοσοφαινότυπο κάθε λεμφοκυττάρου, και τις οποίες προσδιορίζουμε με τη μέθοδο της Κυτταρομετρίας Ροής για να μπορούμε να τα ξεχωρίσουμε. Η πιο χαρακτηριστική για τα Β λεμφοκύτταρα είναι η CD20.

Τι ‘δεν πάει καλά’ και προκύπτουν τα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα;

Αν σε κάποιο βήμα αυτής της διαδρομής, και για λόγους που δεν είναι πάντα κατανοητοί, το κύτταρο ‘καθηλωθεί’ σε ένα μόνιμο πολλαπλασιασμό χωρίς να μπορέσει να περάσει στο επόμενο στάδιο, μιλάμε για μονοκλωνικό πολλαπλασιασμό αυτού του τύπου κυττάρου. Τα κύτταρα αυτά, έχουν κοινό Ανοσοφαινότυπο και συχνά χαρακτηριστικές ανωμαλίες στο γενετικό υλικό τους. Οι τελευταίες αναζητούνται με μεθόδους ανάλυσης του DNA και των χρωματοσωμάτων. Καθώς τα παθολογικά κύτταρα πληθαίνουν, είτε κατακλύζουν την κυκλοφορία του αίματος, είτε καταλαμβάνουν το χώρο των λεμφικών οργάνων.

Σήμερα έχουμε κατανοήσει τη μοριακή βιολογία και γνωρίζουμε οτι όπως όλα τα κύτταρα του οργανισμού, έτσι και τα Β λεμφοκύτταρα, προκειμένου να επιτελέσουν είτε το φυσιολογικό, είτε το παθολογικό έργο τους, χρησιμοποιούν συγκεκριμένα κυτταρικά μονοπάτια τα οποία δεν είναι τίποτε άλλο από μια αλυσίδα μορίων πρωτεϊνών όπου το προηγούμενο ενεργοποιεί διαδοχικά το επόμενο. Σε αυτά τα μονοπάτια, κομβικό ρόλο και σε πολλά βήματα ωρίμανσης του B λεμφοκυττάρου, διαδραματίζει Bruton Tyrosine Kinase (BTK), μια πρωτεινη-κινάση η οποία πήρε το όνομα της από τον Ogden Bruton, ο οποίος επισήμανε πρώτος τη σημασία της το 1952. Μια άλλη πρωτεΐνη είναι η BCL2 που αποτρέπει τον κυτταρικό θάνατο.

Από τα παραπάνω καταλαβαίνουμε γιατί, όσον αφορά τις νεοπλασματικές ασθένειες που αφορούν τα λεμφοκύτταρα, η νόσος μπορεί να εντοπίζεται στο αίμα, αλλά και στους λεμφαδένες , στο σπλήνα, το ήπαρ, το μυελό των οστών και όπου αλλού υπάρχει λεμφικός ιστός, και γιατί συχνά μοιάζουν μεταξύ τους όσον αφορά την κλινική εικόνα και τα συμπτώματα των ασθενών. Καθώς οι μορφές που παίρνει ένα λεμφοκύτταρο είναι πολλές, καταλήγουμε σε ένα μεγάλο σύνολο διαφορετικών λεμφοκυτταρικών κακοηθειών, οι οποίες στο 85% προέρχονται από το Β λεμφοκύτταρο.

Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ)

Γενικά χαρακτηριστικά

Η ΧΛΛ είναι μια νεοπλασματική νόσος των ώριμων Β λεμφοκυττάρων και αφορά το 9% όλων των λεμφοκυτταρικών κακοηθειών. Είναι η πιο συχνή μορφή λευχαιμίας και σύμφωνα με την πιο πρόσφατη αξιολόγηση η επίπτωση είναι 4,6 στα 100.000 άτομα κάθε χρόνο. Είναι νόσος της μεγάλης ηλικίας καθώς ο μέσος όρος είναι τα 70 έτη και σπάνια αφορά ασθενείς νεότερους από 45 έτη. Οι άνδρες υπερέχουν σε αναλογία περίπου 2:1. Ιδιαίτερο επιδημιολογικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η σαφής οικογενής προδιάθεση, καθώς οι συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενούς με ΧΛΛ έχουν αυξημένη πιθανότητα να παρουσιάσουν τη νόσο σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.

✅ Η μέση 5ετής επιβίωση έχει αυξηθεί από 65% (1975) σε 88,5% (2024).

⚠️ Συμπτώματα

Τα συμπτώματα της νόσου δεν είναι ειδικά, και μοιάζουν με εκείνα άλλων λεμφοκυτταρικών κακοηθειών.  Επειδή η νόσος έχει αργή εξέλιξη, δεν είναι ασύνηθες να ανακαλυφθεί σε έναν τυχαίο εργαστηριακό έλεγχο, όμως  μπορεί να παρουσιαστεί με συμπτώματα και ευρήματα όπως :

• Διόγκωση λεμφαδένων, σπλήνα, ήπατος
• Αναιμία, θρομβοπενία
• Πυρετό, κόπωση, απώλεια βάρους

Θεραπευτικές εξελίξεις

Την τελευταία δεκαετία η θεραπεία της ΧΛΛ πήρε μια μεγάλη στροφή:

Από τη ενέσιμη Χημειο-Ανοσοθεραπεία περάσαμε στη στοχευμένη από του στόματος θεραπεία:

• Αναστολείς BTK, BCL2, PI3K (per os) με ή χωρίς Ανοσοθεραπεία με anti-CD20 μονοκλωνικά αντισώματα

Με αυτές τις θεραπείες , που είναι και καλά ανεκτές, έχει επιτευχθεί καλύτερη ανταπόκριση των ασθενών (έλεγχος συμπτωμάτων και αναχαίτιση του πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων) καθώς και σημαντική παράταση του διαστήματος επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου. Για παράδειγμα ένας ασθενής με ενδιάμεσο ρίσκο, με τις νέες θεραπείες παραμένει ελεύθερος συμπτωμάτων από 51 σε 88 μήνες κατά μέσο όρο. Εάν συμβει υποτροπή, η ανάγκη θεραπείας αξιολογείται εκ νέου και μπορεί να επαναληφθεί το‘watchful waiting’. Ο συνδυασμός ευέλικτων στρατηγικών με τις νεες θεραπείες έχει σχεδον διπλασιασει την επιβίωση ακόμη και των ασθενών πολύ υψηλού ρίσκου.

Κλινική εικόνα και διάγνωση

• Εκτεταμένη διόγκωση λεμφαδένων ή και άλλων λεμφικών οργάνων
• Συμμετοχή μυελού των οστών
• Γενικά συμπτώματα: κόπωση ή και άλλα B-συμπτώματα όπως ο πυρετός και οι εφιδρώσεις.
• Σπάνιες μορφές: λεμφωματικοί πολύποδες στο γαστρεντερικό σωλήνα.

Όπως και στα υπόλοιπα λεμφοκυτταρικά νεοπλάσματα, η κλινική εικόνα θέτει την υπόνοια, αλλά δεν είναι ειδική  και η διάγνωση θα γίνει  με τον προσδιορισμό του Ανοσοφαινοτύπου  και την αναζήτηση των χαρακτηριστικών χρωματοσωμικών ανωμαλιών που είναι παρούσες στις περισσότερες περιπτώσεις. Και σε αυτόν τον τύπο λεμφώματος όπως και  στα άλλα, ακολουθείται η μεθοδολογία σταδιοποίησης  που αποτιμά την έκταση του νοσήματος και επιπλέον ταξινομείται η  κατηγορία ρίσκου σε ειδική κλίμακα. Τέλος, για το ΛΚΜ  προσδιορίζονται και ειδικοί κυτταρικοί δείκτες που έχουν σημασία για την  πρόγνωση και την επιλογή της θεραπείας.

Αντιμετώπιση υποτροπής

Εκτός αν η μεταμόσχευση μυελού επιτύχει εξαιρετικά μακροπρόθεσμη ύφεση, και εκτός από τους πολύ λίγους ασθενείς που δεν θα παρουσιάσουν ποτέ ξανά τη νόσο μετά την θεραπεία πρώτης γραμμής, η υποτροπή είναι ο κανόνας και μπορεί να συμβεί και αρκετά χρόνια μετά τη διάγνωση. Μεγάλη αλλαγή στην πρόγνωση προσέφερε η ανοσοθεραπεία με anti CD20 μονοκλωνικα αντισώματα, που μετα το 2000 πολλαπλασίασε τη διάμεση επιβίωση ώστε οι μισοί ασθενείς να μπορούν να ξεπερνούν τα 10 χρόνια. Εάν και όταν εμφανιστεί υποτροπή, γίνεται επαναξιολόγηση της ανάγκης θεραπείας και των θεραπευτικών στόχων. Μια καινοτόμος εφαρμογή των τελευταίων ετών για την υποτροπή είναι η θεραπεία με Τ κύτταρα με χιμαιρικο αντιγονικό υποδοχέα (CAR-T), που έχει προσφέρει πολύ θετικά αποτελέσματα.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Hallek M. Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. American Journal of Hematology, 2025; 100:450–480 https://doi.org/10.1002/ajh.27546
2. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21th edition,
3. Shankland K, Armitage J, Hancock B. Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 2012; 380: 848–57
4. Armitage J, Longo D. Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386:2495-506.DOI: 10.1056/NEJMra2202672

Jay_CLL_MCL_07_2025